Z POGRANICZA ALERGOLOGII

Prof. dr hab. n. med.
Jerzy Kruszewski

Kierownik Kliniki Chorób Infekcyjnych i Alergologii Instytutu Medycyny Wewnętrznej CSK WAM w Warszawie

Choroby zakaźne
wybrane problemy dla alergologa


Szybki rozwój nauk medycznych, a przede wszystkim wprowadzanie na rynek nowych chemioterapeutyków, był podstawą powszechnego poglądu, że choroby zakaźne przestaną być problemem. Tymczasem coraz częściej przekonujemy się, że drobnoustroje potrafią się przystosować do nowych warunków, wykształcając różne mechanizmy lekooporności. Odkrywane są coraz to nowe drobnoustroje chorobotwórcze (np. HIV, wirusy zapalenia wątroby typu C, G, F, krętek boreliozy) lub czynniki zakaźne (priony), zmieniają się nasze poglądy dotyczące zakaźności znanych drobnoustrojów (np. Helicobacter pylori), a w chorobach o dotychczas nieznanej etiologii coraz częściej rozważa się możliwość udziału czynników infekcyjnych (zapalenia stawów, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, miażdżyca, zapalenia jelit, zespoły hemolityczno-nerkowe itp.). Zagadnienia te zostały szeroko omówione m.in. w książce autorstwa Banistera B. i współpracowników: "Choroby zakaźne". Urban i Partner, Wrocław 1998.

Również w przypadku chorób alergicznych od wielu lat rozważa się udział tego typu czynników, głównie w aspekcie promującego (torującego) alergię działania infekcji. Użyte określenie - infekcja, które w istocie odpowiada terminowi - zakażenie, jest coraz częściej rozumiane nieco szerzej, a niekiedy nawet inaczej niż dotychczas. Ma ono również obejmować różnorodne aspekty często pojawiających się późnych konsekwencji chorobotwórczego działania drobnoustrojów, przewlekania się, jak również narządowych powikłań pod postacią przewlekłego zapalenia i postępującej destrukcji o różnym obrazie klinicznym. Wszyscy dobrze rozumiemy termin - astma infekcyjna i zdajemy sobie sprawę, że nie można go zastąpić określeniem - astma zakaźna.
Dokonując próby systematyzacji problematyki, omówieniu której poświęcony jest ten artykuł, należy podkreślić, że związki między chorobami zakaźnymi a chorobami alergicznymi dotyczą zarówno aspektów teoretycznych, czego przykładem może być wymieniony problem związków przyczynowych między zakażeniem a alergią, jak i rozwiązywania wspólnych praktycznych problemów, np.: alergii na leki stosowane w leczeniu chorób zakaźnych, różnicowania niektórych zmian skórnych oraz eozynofilii.

Alergia a infekcje
W ostatnich latach zakończono kilka interesujących badań nad epidemiologią chorób alergicznych, w tym badanie ISAAC o światowym zasięgu (ISAAC Steering Committe, Lancet 1998), które wykazały, że choroby alergiczne występują znacznie częściej w krajach o wysokim standardzie życia, dobrych warunkach sanitarno-higienicznych, skutecznej profilaktyce zakażeń, dobrym dostępie do leczenia i dużym zużyciu antybiotyków. Wnioski te stworzyły podstawę do rozważań o udziale infekcji w rozwoju alergii w całkiem nowym aspekcie. Coraz częściej, na podstawie różnych dowodów, wyrażane są poglądy, które jeszcze kilka lat temu uznano by za wysoce niewiarygodne.
Szybkie narastanie liczby zachorowań na choroby alergiczne w ostatnich dekadach XX w. nie budzi dzisiaj żadnych wątpliwości. Przyczyna tego zjawiska ciągle nie jest znana. Oprócz predyspozycji genetycznej, ważną rolę przypisuje się licznym czynnikom środowiskowym, jak: zanieczyszczenie powietrza, różnice w sposobach żywienia, dłuższe przebywanie w środowisku kurzu domowego, sztuczne karmienie niemowląt, powszechne palenie tytoniu, nadużywanie antybiotyków, higieniczny tryb życia, ograniczenie zakażeń tzw. dzikimi szczepami drobnoustrojów itp. (Woolcoch A. J. i wsp.: Prog. Allergy Clin. Immunol., 1995). Prawdopodobnie czynniki te współdziałają ze sobą, ponieważ żaden z nich, analizowany pojedynczo, nie tłumaczy wzrostu częstości występowania chorób alergicznych. Na przykład w jednym z najbardziej zanieczyszczonych miast świata, jakim jest Meksyk, nie stwierdzono znaczącego wzrostu liczby chorych na choroby alergii Natomiast w krajach o wysokim standardzie życia i stosunkowo czystym powietrzu (Skandynawia) częstość występowania alergii wyraźnie stopniowo wzrasta.
W jednej z prac (Matricardi P. M. i wsp.: Br. Med. J., 1997, 314, 999) w grupie 1659 podchorążych skorelowano wyniki testów skórnych, oznaczeń alergenowo swoistych IgE przeciwko pospolitym alergenom wziewnym z występowaniem przeciwciał anty-HAV (wirusowi zapalenia wątroby typu A) oraz różnymi czynnikami socjodemograficznymi (wielkość rodziny, liczba starszego rodzeństwa, miejsce zamieszkania, sposób wychowania, nawyki higieniczne).
O włączeniu do analizy markera przebycia wirusowego zapalenia wątroby typu A (WZW A) zadecydowało to, że najwyższa zapadalność na WZW typu A dotyczy dzieci do 2. roku życia i młodzieży w wieku 15-20 lat, a czynnikami ryzyka zachorowania są: wielodzietność rodzin, złe warunki mieszkaniowe, niski poziom edukacji, złe warunki sanitarno-higieniczne (zaopatrzenie w wodę i system zbierania odpadów). Wykazano, że wśród osób z obecnością przeciwciał anty-HAV występowanie atopii było niższe. Dopiero w sytuacji, gdy mieli oni troje lub więcej starszego rodzeństwa, markery atopii występowały w zbliżonych proporcjach, znacznie jednak niższych niż w przypadkach rodzin z małą liczbą dzieci. Autorzy sugerują, że pospolite infekcje przebyte we wczesnym okresie życia (poprzez zarażanie się od starszego rodzeństwa) oraz mniej higieniczne warunki życia osób mających przeciwciała anty-HAV mogły zmniejszać ryzyko rozwoju atopii. Badanie pośrednio wspiera hipotezę, że poprawa warunków higienicznych i zmniejszone narażenie na pospolite infekcje może być przyczyną zwiększenia występowania chorób atopowych w krajach wysoko rozwiniętych. Wiadomo, że częstość występowania przeciwciał anty-HAV narasta z wiekiem i w populacji naszego kraju, w porównaniu z krajami Europy Zachodniej, jest wysoka (Kruszewski J. i wsp.: Lek. Wojsk., 1997), co odpowiada plasowaniu się Polski w strefie państw o wskaźnikach nieco poniżej średniej występowania chorób alergicznych. Również badania innych autorów wskazują, że w rodzinach o niższym standardzie życiowym częstość zachorowań na choroby atopowe jest mniejsza (Alm J. i wsp.: Lancet, 1999).
Niektórzy autorzy wiążą to ze szczególnym rodzajem odżywiania się tych rodzin, wpływającym na mikroflorę jelit i stymulującym tkankę chłonną jelit. Badania autorów brytyjskich też wykazały ujemną korelację pomiędzy liczbą starszego rodzeństwa i chorobami atopowymi, co tłumaczono częstszymi infekcjami w tych rodzinach, m.in. jako rezultat niehigienicznego kontaktu ze starszym rodzeństwem (Strachan D. P.: Thorax, 1994). Według niektórych autorów rozwój atopii może być również hamowany w wyniku infekcji wirusami odry (Shaheen S. O. i wsp.: Lancet, 1996). Także przebycie gruźlicy może być korzystne, choć co do roli szczepienia BCG istnieją kontrowersje. Obecnie coraz częściej mówi się o infekcyjnej przyczynie (właściwie braku infekcji) wzrostu częstości występowania chorób alergicznych w krajach wysoko rozwiniętych. W tym kontekście pojawiają się, jak dotąd na szczęście pojedyncze, próby podważenia celowości stosowania szczepień ochronnych u dzieci. Problem na pewno wymaga dalszych rzetelnych badań, bowiem dotychczasowe opinie, nie poparte wiarygodnymi dowodami, mogą przynieść wiele szkody. Korzystna ma też być kolonizacja przewodu pokarmowego przez pałeczki kwasu mlekowego Lactobacillus casei i Lactobacillus plantarum występujące w kiszonych warzywach i jogurtach. Atopia w grupach osób o określonym stylu życia (antropozoficzny styl życia wg Steinera) występuje rzadziej (Alm J. S.: Lancet, 1999).
Dzieci szwedzkich rodzin żyjące w taki sposób są szczepione tylko przeciwko tężcowi i polio. Nie szczepi się przeciw odrze (tylko 18% zaszczepionych łącznie na odrę, świnkę i różyczkę, wobec 93% w populacji ogólnej), którą 61% dzieci przechorowało w sposób naturalny. Infekcje w wyniku naturalnych zakażeń w takich społecznościach są częste, przy czym unika się antybiotyków (stosowane w 50 wobec 90% w populacji) i leków przeciwgorączkowych (stosowane w 39 wobec 89% w populacji). Spożywa się dużo potraw zawierających bakterie kwasu mlekowego, np. kiszone warzywa (63 wobec 5% w populacji) i preferuje karmienie piersią (85 wobec 65% w populacji). Częstość obecności zwierząt futerkowych i palenia tytoniu przez rodziców była podobna jak w populacji generalnej. Ostatnio wysunięto hipotezę, że stymulacja komórek Th1 poprzez różne "dzikie" infekcje (choroby wieku dziecięcego) mogłaby hamować klonalną ekspansję komórek Th2 w okresie wczesnego dzieciństwa i w ten sposób nadawać reakcjom immunologicznym kierunek ograniczający możliwość proalergicznego reagowania. Możliwe również, że równowaga genetycznych wariantów odpowiedzi Th (Th1 i Th2) została zaburzona poprzez stosowanie antybiotyków i szczepień. Ich wprowadzenie pozwala dożyć wieku reprodukcyjnego większej niż kiedyś części populacji z typem Th2. Być może prowadzone obecnie różnego typu badania i analizy dostarczą przekonujących dowodów, że częste infekcje we wczesnym okresie życia mogłyby zabezpieczać przed chorobami alergicznymi.
Jak wynika z przedstawionych prac, obecnie szuka się argumentów na poparcie tezy o korzystnym (ograniczającym) wpływie "dzikich" (naturalnych) zakażeń na występowanie alergii. Jednak nie wolno zapominać, że zgromadzono sporo dowodów, że wiele drobnoustrojów może promować alergię. Drobnoustroje mogą wspomagać reakcje alergiczne poprzez dostarczanie alergenów, nieswoisty stymulujący wpływ na mechanizmy reakcji alergicznych (superantygeny, stymulacja produkcji cytokin), torowanie drogi dla innych alergenów, współdziałać w obniżeniu progu reaktywności narządów docelowych w wyniku uszkadzania tkanek itp. Sporo praktycznych problemów powstaje przy nałożeniu się infekcji na proces alergiczny.

Rola wirusów
Udokumentowano, że zakażenia rynowirusami (dzieci w pierwszym półroczu), wirusem RS, Epstein-Barra (EBV), wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz HIV mogą promować alergię. Jak wspomniano wyżej, w odniesieniu przynajmniej do niektórych wirusów (odra), coraz częściej wyrażany jest odmienny pogląd.
Trzeba jednak podkreślić, że zakażenia wirusowe, niszcząc komórki nabłonka tworzące naturalną barierę, mogą torować (ułatwiać) penetrację alergenom. Przypuszcza się, że wirusy mogą być dostarczycielami alergenów. W sposób bezpośredni lub pośredni mogą też ingerować w mechanizmy warunkujące reakcje alergiczne (EBV), stymulować produkcję przeciwciał klasy IgE (wzrost surowiczych stężeń IgE w czasie wielu zakażeń wirusowych, np. HIV - problemowi temu poświęcono artykuł w poprzednim numerze "Alergii i Ty") lub swoistych IgE wobec własnych antygenów (RSV), uwalnianie mediatorów zapalenia alergicznego (bezpośrednio lub poprzez stymulację produkcji interferonów) - histaminy, cytokin - IL-3, 4, 5, ECP itp., blokować lub stymulować reakcje receptorowe komórek zaangażowanych w mechanizmy alergiczne. Konsekwencją wielu infekcji wirusowych dróg oddechowych (RSV, wirusy paragrypy, adenowirusy, rynowirusy) jest wzrost reaktywności zaatakowanych błon śluzowych, co może być czynnikiem ujawniającym chorobę alergiczną (astmę, nieżyt nosa) lub znacznie zaostrzającym jej przebieg (Gern J. E.: Conversations, 1999). Podejrzewa się istotny udział wirusów w powstawaniu nietolerancji niesteroidowych leków przeciwzapalnych (Szczeklik A. i wsp.: Clin. Allergy, 1988). W zakażeniach EBV (mononukleoza), często mylonych z anginą paciorkowcową, obserwuje się przemijającą nadwrażliwość pod postacią reakcji skórnych na często niepotrzebnie stosowaną w takiej sytuacji penicylinę i jej pochodne. Przyczyną różnego typu reakcji alergicznych w przebiegu WZW typu B i C (pokrzywka, obrzęki) (Pavlotsky J. M. i wsp.: Hepatology, 1994) jest prawdopodobnie białko Fv występujące w postaci dwumonomerowej (2 x 85 kD), wiążące się z domenami łańcuchów lekkich i ciężkich immunoglobulin (Patella V. i wsp.: J. Immunol., 1993). Białko to jest stale obecne w wątrobie i w warunkach normalnych jest neutralizowane przez immunoglobuliny lub sIgA. Jego poziom znacznie wzrasta w trakcie zakażenia HBV i HCV. Białko Fv jest silnym aktywatorem ludzkich i komórek tucznych i bazofili (działa jak HRF), przez co może być przyczyną wymienionych reakcji alergicznych i prawdopodobnie odpowiada też za przewlekanie zapalenia i włóknienie wątroby.

Rola bakterii
Wśród bakterii o promocję alergii podejrzewano różne szczepy kolonizujące (niepatogenne) organizm ludzki, a zwłaszcza drogi oddechowe - Streptococcus, Staphylococcus, Moraxella. Przeważa pogląd, że infekcje bakteryjne stosunkowo rzadko mogą być jedynym czynnikiem wywołującym alergię, zwłaszcza astmę, nawet tzw. nieatopową (egzogenną), choć ich rola w zaostrzaniu istniejącej astmy jest bardziej prawdopodobna. Zwykle winą za ujawnienie astmy obarcza się zakażenie wirusowe powikłane nadkażeniem bakteryjnym, przy czym rola bakterii wydaje się być drugoplanowa. Niektóre choroby zakaźne wieku dziecięcego (krztusiec) wiążą się z wystąpieniem silnej i długotrwałej nadreaktywności oskrzeli, jednak nie jest jasne, czy przechorowanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka zachorowania na astmę w późniejszym wieku. Rola zakażenia Helicobacter pylori w promowaniu alergii pokarmowej nie jest jasna i wymaga dalszych badań, podobnie jak ochronny wpływ przechorowania gruźlicy.
Podobnie jak wirusy, również bakterie mogą być dostarczycielami alergenów oraz powodować powstawanie nowych alergenów w tkankach zmienionych swoim wpływem. Znany jest fakt, że leczenie zakażeń ogniskowych może spowodować ustąpienie lub zmniejszenie objawów alergii, a nadkażenie bakteryjne zaostrza objawy alergii. Do dziś nie wiadomo jednak, jak interpretować silnie dodatnie odczyny skórne z wyciągami bakteryjnymi, zwłaszcza że są one obserwowane również u ludzi zdrowych. W przebiegu niektórych zakażeń bakteryjnych stwierdza się obecność swoistych IgE w surowicy dla antygenów bakteryjnych. Niektórzy autorzy stwierdzali dwufazowe reakcje w prowokacji wziewnej wyciągami bakterii u osób z dodatnimi odczynami skórnymi oraz dobrą reakcję (zmniejszanie objawów podejrzewanych o tło alergiczne) po podawaniu autoszczepionek. Uważa się również, że bakterie mogą odgrywać rolę w reakcjach typu III, IV (gruźlica, trąd, krętkowice). Ważna wydaje się też możliwość torowania drogi innym alergenom poprzez destrukcję naturalnych barier (skóry, śluzówek). Bakterie mogą nasilać toczące się procesy alergiczne, zmieniać ich obraz (zapalenia oskrzeli, wyprysku atopowego i kontaktowego), co utrudnia rozpoznawanie i leczenie. Wydzielają substancje nieswoiście inicjujące reakcje alergiczne (lektyny). Same mogą być źródłem mediatorów (histamina), jak również mogą powodować degranulację komórki tucznej i uwalnianie mediatorów (w mechanizmie lektynowym - LPS). Zdaniem kilku autorów niektóre zakażenia bakteryjne i immunizacja przy ich użyciu mogą mieć wpływ na promowanie profilu Th2. Enterotoksyny gronkowcowe są znanymi superantygenami, mogącymi wspierać niezwykle ważne dla reakcji alergicznej zjawisko prezentacji alergenów. Coraz ważniejszym problemem są też odczyny alergiczne na leki stosowane w leczeniu zakażeń bakteryjnych i środki dezynfekcyjne stosowane w profilaktyce zakażeń.

Rola grzybów
Wiadomo, że alergeny występujące we wszechobecnych zarodnikach grzybów pleśniowych mogą być przyczyną ciężkich postaci alergii wziewnej, zwykle całorocznej (Cladosporium, Alternaria, Aspergillus, Penicillium, Sporobolomyces, Fusarium itp.). Mechanizm uczulania przez alergeny grzybów może być różny (Aspergillus fumigatus), choć najczęściej rozważa się wywoływanie reakcji natychmiastowych. Wśród grzybów w inny sposób chorobotwórczych dla człowieka o udział w reakcjach alergicznych podejrzewa się rodzaje Trichophyton, Epidermophyton, Aspergillus i Candida.
Grzyby te mogą być również dostarczycielami alergenów. Obserwuje się dodatnie odczyny skórne, często trójfazowe, ale również u osób zdrowych. Ostatnio sugeruje się (Ward G. W. Jr. i wsp.: J. Allergy Clin. Immunol., 1999), że część chorych na astmę może być uczulona na alergeny grzybów z rodzaju Trichophyton (wywołują grzybicę paznokci), co może być przyczyną ciężkiej astmy lub jej zaostrzeń. U 11 chorych na średnio ciężką i ciężką astmę i z dodatnimi testami skórnymi z antygenem Trichophyton przeleczenie ketokonazolem, Flukonazolem w dawce 100 mg/dobę przez okres 5-10 miesięcy skutkowało poprawą: "scoringu" i 60% spadkiem zużycia leków koniecznych do kontroli astmy na założonym poziomie. Od wielu lat znana jest również kontrowersyjna hipoteza o roli drożdżaków rodzaju Candida (ich toksyn) jako stymulatora lub wręcz przyczyny reakcji alergicznych. Na podstawie tej koncepcji jej zwolennicy zalecają chorym na choroby alergiczne powtarzane kursy leczenia przeciwgrzybicznego. Sugerują oni, że wiele zespołów skórnych (wyprysk, pokrzywka), ze strony dróg oddechowych (astma, obrzęki angioneurotyczne), spojówek i oka, przewodu pokarmowego oraz inne zespoły przebiegające ze świądem mogą być uwarunkowane obecnością drożdżaków. Obrazy kliniczne mają być wysoce charakterystyczne, często współistnieją lub pojawiają się sekwencyjne. Zwykle współistnieją dodatnie odczyny skórne z antygenami Candida, co jednak spotyka się także u osób zdrowych. Wyniki asIgE w surowicy aż w 50% mają być zgodne z wziewną próbą prowokacji oskrzeli kandydyną. Wielu autorów podkreśla, że dodatnie odczyny skórne z alergenami grzybów nie muszą być wyrazem alergii, tylko prawidłowej reakcji układu immunologicznego. Dlatego antygeny niektórych grzybów występujących powszechnie wchodzą w skład panelu do testów skórnych wykonywanych w celu oceny stanu odporności in vivo.

Rola pasożytów
Rozważania dotyczą wpływu inwazji glistami (ludzka, kocia, psia), owsikami, pełzakami i lambliami na rozwój reakcji alergicznych. Sporo analiz dotyczy też robaczyc z wyraźnymi odczynami eozynofilowymi, które cechują robaczyce tkankowe, tj. toksokarozy, wągrzycy, włośnicy, zespół larwy wędrującej skórnej, filariozy, schistosomozy i inwazji przywr wątrobowych (Bell R. G.: Immunol. Cell Biol., 1996).
W końcu lat 70. Kay wysunął hipotezę, że atopia może być ceną za rozwój odporności przeciwrobaczej w wyniku "wyścigu" między pasożytem a człowiekiem. Według tej hipotezy układ mastocyt-IgE-eozynofil wykształcił się w toku ewolucji jako najskuteczniejszy z możliwych mechanizm obrony przed pasożytem. Atopia i niektóre inne reakcje alergiczne mogłyby być wynikiem zaburzenia tego mechanizmu, polegającego na jego aktywacji przez inne niż pasożyty, nieszkodliwe dla ustroju, antygeny (alergeny). Teoria ta próbowała w kategoriach ewolucji wyjaśnić przyczynę tak ścisłych związków między odpornością przeciwrobaczą a alergią.
Pasożyty, podobnie jak drobnoustroje, też mogą być dostarczycielami alergenów. Wielu inwazjom, zwłaszcza w ostrym okresie, towarzyszą silnie dodatnie odczyny skórne z antygenami pasożytów, eozynofilia we krwi obwodowej, zwiększona proliferacja komórek tucznych oraz znaczny wzrost stężeń IgE i asIgE. Jest to, podobnie jak w przypadku chorób atopowych, związane z nadprodukcją IgE. U podstaw tych zjawisk stoi stymulacja komórek Th2 (synteza IgE) oraz ograniczona produkcja IFN-g przez komórki Th1 i stosunkowo słaba zdolność do hamowania syntezy IgE. Intensywność i typ odpowiedzi immunologicznej na antygeny pasożyta determinuje przebieg kliniczny inwazji. Przykładem może być filarioza (robaczyca egzotyczna spowodowana nicieniami) (King C. L. i wsp.: Immunoparasitology Today, 1991). Na terenach endemicznych chorzy wykazują bezobjawową, słabą reaktywność immunologiczną na antygeny pasożyta in vivo (niski poziom przeciwciał) i in vitro (nieznaczna aktywacja komórek T i B). Nie eliminują oni filarii i stanowią ich rezerwuar. Natomiast chorzy z klinicznymi objawami filariozy wykazują silną reaktywność układu immunologicznego na antygeny pasożyta. W ciężkich postaciach choroby, przebiegających z eozynofilią płucną i jej konsekwencjami, synteza antygenowo swoistych IgE jest wybitnie wzmożona. Zarówno synteza IgE, jak i proliferacja eozynofili są u takich chorych ściśle związane z aktywacją komórek Th2, które syntetyzują m.in. IL-4, odpowiedzialną za produkcję IgE, i IL-5, odpowiedzialną za wzrost liczby i różnicowanie eozynofili. Pewna nadwrażliwość układu odpornościowego na antygeny pasożyta (hyperreaktywność) jest przyczyną objawowej filariozy przebiegającej z ciężkimi objawami klinicznymi, w wyniku aktywacji głównie komórek Th2. Można sądzić, że w przypadku inwazji pasożytniczych utrzymywanie się podwyższonego poziomu IgE przez dłuższy czas nie jest korzystne i może świadczyć o tendencji przechodzenia zakażenia w formę przewlekłą z powodu albo nadmiernej reaktywności układu komórek Th2, albo też hamowania układu komórek Th1, których udział w eliminacji zakażeń pasożytniczych jest bezsporny (aktywacja komórkowozależnych mechanizmów odpornościowych - reakcje cytotoksyczne limfocytów, makrofagów itp.).
Czy zjawiska te, mające tak wiele wspólnego z mechanizmami chorób atopowych, mogą stymulować alergizację? Faktem jest, że wielu autorów obserwowało równoczesne występowanie inwazji pasożytniczych i alergii, i wyraźne zmniejszanie objawów alergii po leczeniu przeciw robaczycy. Niekiedy wyrażany jest pogląd, że problem leczenia alergii to przede wszystkim walka z robakami. Warto jednak pamiętać, że w krajach o niskiej częstości występowania alergii (biednych) zarobaczenie populacji jest duże, a w regionach o wysokiej częstości występowania (Skandynawia) stosunkowo niskie. Obecnie uważa się, że pasożyty mogą być czynnikami kierującymi syntezę IgE na inne tory niż to ma miejsce w przypadku atopii. Dodatkowo mogą być one również czynnikiem wiążącym przeciwciała klasy IgE, zmniejszając pulę zdolną do wiązania z komórkami tucznymi.
W ramach problematyki związków alergii z infekcjami warto pamiętać, że w leczeniu chorób zakaźnych duże znaczenie mają antybiotyki, leki przeciwgrzybiczne, przeciwwirusowe i przeciwgorączkowe. Wiele z tych preparatów ma stosunkowo silne zdolności uczulające lub wywołuje objawy nietolerancji. Praktyczne trudności może sprawiać alergia na te leki, zarówno w aspekcie reakcji krzyżowych, jak i wytwarzania tolerancji w przypadku, gdy brak jest środka zastępczego. Przed erą antybiotyków często, a obecnie już raczej sporadycznie, występowały problemy związane z seroterapią - reakcjami alergicznymi na podanie obcogatunkowych surowic. W ostatnim czasie szeroko propaguje się szczepienia przeciwwirusowe. Szczepionki te mogą zawierać śladowe ilości białka jaja kurzego, konserwanty itp. i ich podanie osobom uczulonym może wywołać różnego typu reakcje, w większości miejscowy obrzęk i zaczerwienienie. Niekiedy dopiero taka reakcja jest pierwszą wskazówką o możliwości uczulenia na białko jaja. W grupie pracowników zajmujących się chorymi zakaźnie częściej występuje alergia na lateks i różne środki dezynfekujące.

Wysypki
Większość zmian skórnych pochodzenia alergicznego (pokrzywka, atopowe zapalenie skóry) ma tak charakterystyczny obraz kliniczny, że rozpoznanie nie powinno sprawiać trudności. Generalnie za alergicznym tłem wysypki przemawiać może: alergia w wywiadzie lub obecność innych niż skórne objawów alergii, starszy wiek, wystąpienie wykwitów w krótkim czasie i tylko w miejscu działaniu czynnika sprawczego (leku, kosmetyku), towarzyszący nasilony świąd i eozynofilia. Pewnym praktycznym problemem może być różnicowanie wysypek w przypadku alergii (nietolerancji) na leki (rumienie, wielopostaciowe osutki polekowe). Wymagają one różnicowania z chorobami zakaźnymi, w tym również skóry, oraz ze schorzeniami skóry wywołanymi przez czynniki fizykalno-chemiczne. Zwykle konieczna jest współpraca z dermatologiem. Duże trudności w różnicowaniu zmian skórnych występować mogą u ludzi z osłabieniem odporności, u których obraz wysypki i inne objawy mogą być nietypowe. Nadkażenie bakteryjne alergicznych zmian skórnych (wyprysku) może niekiedy stanowić pewną trudność, zwłaszcza przy trudnościach w zbieraniu wywiadu. Również w sytuacji, gdy wysypce nie towarzyszą (jeszcze) inne dodatkowe objawy podmiotowe sugerujące etiologię schorzenia, istnieje konieczność różnicowania z wysypkami pochodzenia alergicznego.
Przyczyną trudności może być często obecnie spotykany nietypowy przebieg chorób zakaźnych w wyniku wczesnego stosowania antybiotyków lub ich mało charakterystyczne (skąpo objawowe) postacie poronne w wyniku uprzedniego zaszczepienia. W dobie szerokiego stosowania leków możliwe jest wystąpienie wysypki u osoby stosującej przewlekle różne leki lub pojawienie się wysypki po zastosowaniu leków z powodu podejrzenia choroby zakaźnej.
Wiele chorób zakaźnych przebiega z wysypką, a w niektórych z nich jest ona objawem wiodącym. W diagnostyce chorób zakaźnych wysypkowych szczególnie ważna jest kolejność pojawiania się wykwitów, ich późniejsza lokalizacja i objawy towarzyszące. Do wysypkowych chorób zakaźnych wymagających niekiedy różnicowania z alergicznymi należą głównie choroby wirusowe i niektóre bakteryjne.
Z wysypkowych chorób wirusowych, które mogą wymagać różnicowania z wysypkami alergicznymi, można wymienić:
1. Ospę wietrzną - pierwsze wykwity pojawiają się na tułowiu i wewnętrznych powierzchniach ud i szerzą się na skórę twarzy, głowy i proksymalne części kończyn. Wysypka jest najbardziej nasilona na tułowiu, a wysiew wykwitów przebiega rzutami w nieregularnych odstępach czasu w okresie około tygodnia, stąd obserwowany jest pleomorfizm wykwitów (pęcherzyk, grudka, krosta z pępkowatym wgłębieniem). Wysypce bardzo często towarzyszy świąd, często bardzo uciążliwy. Pacjent z towarzyszącymi zaburzeniami odporności jest w sposób szczególny narażony na wyjątkowo ciężki i przedłużający się przebieg ospy wietrznej. Charakter wysypki u takiego pacjenta może być również nietypowy
2. Mononukleozę zakaźną - wysypka występuje najczęściej w 2. tygodniu choroby i ma charakter grudkowo-plamisty, jest trudna do różnicowania z różyczką. W odróżnieniu od różyczki jest nasilona głównie na skórze klatki piersiowej. W przebiegu mononukleozy zakaźnej nieprawidłowo rozpoznanej (np. jako angina paciorkowcowa) i leczonej antybiotykami (penicyliną) u ok. 60% chorych występuje różnego typu wysypka, której przyczyną jest nadwrażliwość na polimery antybiotyków.
3. Odrę - po okresie objawów nieżytowych, które jednak nie zawsze występują, wysypka pojawia się w pierwszej kolejności za uszami i na granicy owłosionej skóry głowy i szybko obejmuje całą twarz (pierwsza doba), szerząc się stopniowo w dół (drugi i trzeci dzień). Kierunek pojawiania się wysypki może ułatwiać rozpoznanie i różnicowanie z wysypkami polekowymi, często łudząco podobnymi. Wysypka odrowa ustępuje w kolejności, w jakiej się pojawiała.
4. Różyczkę - mimo że typowa wysypka różyczkowa, na którą składają się drobne różowe plamki, jest łatwa do odróżnienia od zlewającej się ciemnoczerwonej, plamisto-grudkowej wysypki odrowej, różnice te nie zawsze są tak wyraźne. O rozpoznaniu decyduje wówczas obecność powiększonych węzłów karkowych i badania serologiczne w kierunku różyczki.
5. Zakażenia wirusami ECHO - rozpoznawane są rzadko. Występować może delikatna plamista wysypka, która dość szybko znika na tułowiu, ale jest bardziej wyraźna i utrzymuje się długo na skórze twarzy, mając czasem wybroczynowy charakter.
6. Zakażenia wirusami Coxackie - również rozpoznawane są rzadko. Wysypka w przebiegu zakażeń tymi wirusami może mieć charakter plamisto-grudkowy, wybroczynowy, pęcherzykowy. Najczęściej spotykaną postacią jest wysypka pęcherzykowa obejmująca dłonie i stopy.
7. Zakażenia Parvovirus B19 - u dzieci choroba ma przebieg łagodny. U dorosłych przebieg choroby jest ciężki, do częstych powikłań należy zapalenie stawów i objawy otępienia. Wysypka o charakterze plamistym występuje na twarzy, przypominając ślady spoliczkowania (zespół uderzonego policzka), oraz na tułowiu i kończynach. Wygląd jej może być różny; odropodobny, pierścieniowaty, polekowy lub zlewający. Wysypka może też przypominać koronkę, ponieważ między wykwitami widoczne są przejaśnienia. Zmiany mogą również pojawiać się i znikać przez okres tygodnia lub dłużej. Nawrót wysypki przyspiesza gorąca kąpiel, wysiłek fizyczny lub zdenerwowanie. U dzieci z reguły nie stwierdza się innych objawów.
8. WZW - może wystąpić pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy. Wysypki o charakterze rumieniowym, grudkowym lub pęcherzykowym występują u 5% chorych w okresie przedżółtaczkowym. Rzadko, szczególnie jednak u dzieci, występują zmiany grudkowe o typie acrodermatitis papulosa (zespół Gianotti-Crosti - wyraz kompleksemii) na kończynach, policzkach i pośladkach z odczynowym powiększeniem regionalnych węzłów chłonnych.
9. Zakażenie HIV - objawy ostrej choroby retrowirusowej (podwyższona ciepłota ciała, bóle gardła, powiększenie węzłów chłonnych i plamisto-grudkowa wysypka) pojawiają się zwykle po ok. 6 tygodniach od zakażenia wirusem HIV. Wśród chorób bakteryjnych różnicowania mogą wymagać wysypki w przebiegu płonicy, kiły i chlamydioz.
1. Płonica - spowodowana szczepami Streptococcus pyogenes. Wrotami zakażenia jest gardło lub uszkodzona skóra. Początek choroby jest nagły, ze wzrostem gorączki i bólem gardła. W łagodniejszych postaciach gardło może być niezmienione. Wysypka pojawia się w ciągu 24-36 godzin i rozwija się od twarzy i górnej części tułowia ku dołowi. Żywe zaczerwienienie na policzkach i podbródku kontrastuje wyraźnie z bladością dookoła ust (trójkąt Fiłatowa). Wysypka ma charakter zaczerwienionej gęsiej skórki i obejmuje również w dalszej kolejności dystalne odcinki kończyn, a także jest bardziej nasilona w miejscach najbardziej ucieplonych (np. doły pachowe, zgięcia kończyn, w których stwierdza się często również wybroczyny). Po upływie 4-5 dni pojawia się łuszczenie skóry na kończynach. Łuszczenie skóry po ustąpieniu wysypki może być pomocne w diagnostyce. Należy jednak pamiętać, że nie jest to objaw patognomoniczny dla płonicy. Reakcją immunologiczną na antygeny paciorkowca może być rumień guzowaty lub obrączkowaty.
2. Kiła drugorzędowa - najbardziej widocznym objawem kiły drugorzędowej jest wysypka (70% przypadków). Występuje zwykle po 6-8 tygodniach od zakażenia. Nasilenie i wygląd wysypki mogą być różne. Zwykle rozpoczyna się ona na tułowiu i bliższych częściach kończyn. Obfita plamisto-grudkowa wysypka może być błędnie rozpoznana jako odra lub wysypka polekowa. Wysypka może obejmować całe ciało, łącznie z dłońmi i podeszwami stóp. Takie rozmieszczenie powinno nasuwać podejrzenie kiły drugorzędowej.
3. Chlamydiozy - wysypki nie są charakterystyczne, ale zapalenia spojówek należy różnicować z alergicznym zapaleniem spojówek. Charakterystyczne dla chlamydiozy jest zapalenie spojówek z obecnością pęcherzyków bardziej wyraźnych na powiece dolnej.

Eozynofilia
Eozynofilia jest swoistym odczynem odpornościowym zależnym od limfocytów T, polegającym na zwiększeniu ustrojowej puli eozynofili i ich aktywacji (zwiększenie odsetka eozynofili o niskiej gęstości, ok. 1,076 we krwi obwodowej). Często odczynom eozynofilowym towarzyszy pobudzenie syntezy IgE. W ostatnim dziesięcioleciu nasza wiedza o eozynofilach znacznie poszerzyła się. Takie cytokiny, jak: IL-3, IL-5, GM-CSF i IFN-g, powodują wydłużenie czasu przeżycia, wzrost ekspresji molekuł adhezyjnych, zwiększenie zdolności do pokonywania bariery śródbłonka i zwiększenie degranulacji tych komórek, natomiast RANTES, MCP-3,
MIP-1a eotaksyna A oraz Ck-ß10 indukują ich chemotaksję, akumulację i adherencję. Eozynofile produkują kilka toksycznych białek (MBP, ECP, EDN, EPO), mediatorów (PAF, LT4, PGE2, TXA2), cytokin (GM-CSF, IL-5, IL-4) oraz posiadają receptory dla: IL-2, -3, -5, GM-CSF, IFN-g, TNF, PAF, LT4 IgE (FceRII), IgA, IgG, C1q, C3a, C3b, C5b. Odgrywają one szczególną rolę w eliminacji larwalnych postaci pasożytów tkankowych.
Komórki te można oceniać w różnym materiale - we krwi, szpiku, plwocinie, wymazach, popłuczynach z nosa i oskrzeli lub w materiale z biopsji. We krwi obwodowej, obok najczęściej wykorzystywanych w praktyce oznaczeń ilościowych, można też oceniać aktywność eozynofili (gęstość, znaczniki) oraz stężenia ich markerów - białek eozynofilowych. Za normę przyjmuje się od 350 do 400 eozynofili w ml krwi obwodowej (u małych dzieci do 700/ml), co odpowiada 1-3% we wzorze odsetkowym. Najlepiej, jeśli badanie wykonano dwukrotnie, uzyskując podobny wynik.
Eozynopenia może towarzyszyć stresowi, narażeniu na zimno, urazom, ciąży, stosowaniu leków (ß-mimetyki, glukokortykosteroidy, estrogeny). Stan powyżej 400 komórek uważa się za zwiększenie, a eozynofilia <1500/ml określana jest mianem hipereozynofilii. Posługując się oceną wzoru odsetkowego, możemy mieć do czynienia z pseudoeozynofilią, często towarzyszącą leukopenii (neuropenii), podobnie jak pseudoeozynopenią towarzyszącą leukocytozie. Znaczna hipereozynofilia (rzędu np. 30000/ml) występuje w przypadku białaczki eozynofilowej. Hypereozynofilia, szczególnie częsta w przypadku niektórych inwazji (włośnica, toksokaroza, strongyloidoza, glistnica larwalna, fascioloza, filarioza, mniejsza w wągrzycy i tasiemczycach), rzadko towarzyszy chorobom alergicznym. Może się pojawiać w przypadku ich znacznego zaostrzenia lub gdy proces alergiczny obejmuje narządy o dużej masie (np. drogi oddechowe i skóra w zespole astma-prurigo). W chorobach alergicznych zwykle obserwuje się eozynofilię średniego stopnia, a u wielu chorych, z dobrze kontrolowaną chorobą, wartości mogą być prawidłowe.
Problemem diagnostyki różnicowej, w którą może być angażowany alergolog, jest najczęściej eozynofilia umiarkowana. Zwykle rozpoznanie lub wykluczenie alergicznej przyczyny eozynofilii nie jest trudne, ponieważ towarzyszyć jej powinny nasilone objawy alergii. Pewne trudności mogą wystąpić w przypadkach alergii na pokarmy, leki i w zespołach płucnych (tab. II) lub gdy u chorego, obok alergii, stwierdza się inne choroby (tab. II). Warto pamiętać, że miernego stopnia eozynofilia występuje w przebiegu zdrowienia z wielu chorób zakaźnych. W tab. I przedstawiono listę chorób przebiegających z eozynofilią, które mogą wymagać różnicowania. Jak wynika z tabeli, diagnostyka różnicowa może wymagać wielu różnokierunkowych badań, jednak najczęściej, obok wywiadu (grupowe lub rodzinne występowanie eozynofilii, pobyt w tropiku, stosowane leki, choroby przebyte i towarzyszące) i badania fizykalnego (zmiany skórne, obrzęki, wylewy, bolesność mięśni itp.), przydatne są: badania serologiczne w kierunku pasożytów, badania kału, zdjęcie klatki piersiowej, USG jamy brzusznej, biopsja skóry, testy skórne z odpowiednim panelem alergenów itp. Niekiedy konieczna jest kilkutygodniowa obserwacja i powtórzenie badań.
Indywidualna dynamika eozynofilii może być wykorzystywana w monitorowaniu chorób alergicznych. Jej wzrost może być podstawą do rozważenia intensyfikacji leczenia. Przykładem wykorzystania tego wskaźnika jest astma, w której może on mieć znaczenie diagnostyczne, różnicujące, prognozujące (ryzyko ciężkiego napadu) oraz służyć jako wskaźnik monitorujący przebieg i leczenie. We krwi obwodowej u 50% chorych z astmą eozynofilia waha się w granicach 200-2500/ml, zwłaszcza w zaostrzeniu astmy, w astmie atopowej i aspirynowa, gdy wartość ta przekracza 1000/ml, uważa się, że jest to wskazanie do stosowania glukokortykosteroidów. Również w plwocinie u znacznego odsetka chorych na astmę eozynofile mogą stanowić znaczący odsetek - powyżej 20% uznawany za istotne zwiększenie. W materiale z BAL za normę uznaje się 1%, za zwiększenie >5%. Innym przykładem możliwości oceny puli tkankowej eozynofili, wykorzystywanej w praktyce, może być ocena eozynofilii w wymazach wydzieliny błony śluzowej nosa - podstawa rozpoznawania eozynofilowych nieżytów nosa.

Tabela 1

  1. ZAKAŻENIA PASOŻYTNICZE (z inwazją tkanek)
    węgorczyca
    włośnica
    bąblowice
    wągrzyca
    schistosomatoza
    filarioza
    toksokaroza
  2. CHOROBY ALERGICZNE
    (w okresie zaostrzenia)
    astma
    alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa
    atopowe zapalenie skóry
    obrzęk naczynioruchowy
    pokrzywka
    alergia na leki
  3. NIEDOCZYNNOŚ<00C6> NADNERCZY
  4. NOWOTWORY (złośliwe, ok. 0,5%,
    wytwarzające IL-5)
    białaczka eozynofilowa
    rak płuca
    szyjki macicy
    wątroby
    trzustki
    nerki
    sutka
    tarczycy
    ziarnica złośliwa
    chłoniaki z komórek T
  5. ZAPALENIA NACZYŃ I CHOROBY
    AUTOIMMUNOLOGICZNE
    toczeń rumieniowy
    guzkowe zapalenie tętnic
    sklerodermia
    zespół Churg-Straussa
    autoimmunologiczne zapalenie wątroby
  6. NIEDOBORY ODPORNOŚCIOWE
  7. ZESPOŁY PŁUCNE (patrz tab. II)
  8. CHOROBY PRZEWODU POKARMOWEGO
    eozynofilowy nieżyt żołądka i jelit
    choroba Leśniowskiego-Crona
  9. MASYWNY WYSIŁEK
  10. HIPEREOZYNOFILIA IDIOPATYCZNA

Tabela 2

 

Piśmiennictwo w tekście •